Os irmãos Winchester estão em uma longa caçada ao demônio Azazel, responsável pela morte de seus entes queridos. Eles sabem que o vilão tem um plano para crianças psíquicas - agora meninos e meninas crescidos a quem ele dotou de habilidades incomuns quando eram bebês.
Recentemente, novos amigos Ellen Harvell, sua filha Joe e o talentoso hacker Ash os ajudam a procurar o de olhos amarelos. Embora não haja pistas na busca, os caçadores continuam viajando pelo país, exterminando as criaturas paranormais sobre as quais seu pai escreveu em seu diário.
A próxima parada é a cidade de Red Lodge, Montana, onde são frequentes os casos de decapitação e mutilação de animais de fazenda. Dean e Sam conhecem seu colega Gordon Walker, cujo trabalho de vida é exterminar vampiros. Gordon diz que um ninho de sugadores de sangue apareceu no distrito, usando o gado como alimento, mas bastante capaz de mudar para a população humana.
Os heróis encontram a líder dos sugadores de sangue, Lenore, que garante que ela e seus companheiros não mais matam pessoas e se alimentam exclusivamente de sangue de animais. Obviamente, ela ou Walker não são confiáveis.
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