Sam e Dean continuam sua busca por Azazel, mas ainda não encontraram uma maneira de matar o poderoso demônio de uma vez por todas. Todas as pessoas a quem os olhos amarelos dotados de habilidades sobrenaturais sofreram um destino difícil - eles estão tentando se dar bem com seus poderes sem perder a cabeça. Os novos aliados dos Winchesters - Helen Harvell, sua filha Joe e o hacker Ash - ajudam os irmãos de todas as maneiras possíveis em sua busca.
Enquanto isso, em um prédio de apartamentos na Filadélfia, Pensilvânia, garotas loiras desaparecem misteriosamente. Jo expressa o desejo de trabalhar no caso com os Winchesters, mas sua mãe a proíbe de participar da caçada. Ellen tem um bom motivo para proteger sua filha, mas apesar da proibição, a garota segue secretamente Dean e Sam e se junta a eles na investigação.
A Trindade descobre que no local onde a casa está localizada, Henry Howard Holmes, o primeiro serial killer oficialmente registrado nos Estados Unidos da América, foi executado e enterrado. O espírito maligno do Sr. Holmes está matando as meninas, e ele sequestrou outra infeliz. Os caçadores têm que encontrar a mulher sequestrada antes que o fantasma do maníaco cometa uma represália brutal contra ela.
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