Alguém extremamente poderoso ressuscita Dean Winchester, que caiu no inferno como resultado de um acordo com um demônio. Dean sai do túmulo e tenta entrar em contato com Sam, sugerindo que ele está envolvido em seu incrível resgate do submundo. Dean chega a Bobby Singer, e deixa-o saber que é realmente ele, e não um lobisomem, fantasma ou demônio; encontra o irmão de Sam e, eventualmente, descobre que alguém o tirou do inferno. Dean esteve ausente da Terra por 4 meses, no entanto, no Inferno, o tempo flui de forma diferente, e ele ficou lá por 40 anos. A conselho de Bobby, Dean busca respostas do clarividente, porém, a cerimônia que ela conduz termina em fracasso: a mulher fica cega apenas quando vê a verdadeira aparência do salvador de Dean.
Dean e Bobby percebem que estão lidando com uma criatura de poder sem precedentes, que nem eles nem outros caçadores conheceram anteriormente. Eles estão se preparando para encontrá-lo, armados com todas as armas e símbolos de proteção que puderem. No entanto, tudo isso se torna inútil quando o homem da capa de chuva vem atrás de Dean. Acontece que é um anjo que se mudou para o corpo de um homem justo. Ele calmamente leva uma facada no peito e coloca Bobby para dormir para que ele possa falar com Dean sozinho. O anjo chama a si mesmo de Castiel e revela que anjos foram enviados à terra pela primeira vez em milhares de anos para evitar a quebra dos selos do Apocalipse. Esses selos foram criados pelo próprio Deus na quantidade de 666 peças para manter o arcanjo caído Lúcifer, que se opunha a Deus, em uma gaiola mágica. Quebrar pelo menos 66 selos resultará na gaiola não sendo mais capaz de conter Lúcifer, e o arcanjo caído iniciará o Apocalipse. De acordo com Castiel, Dean Winchester é uma pessoa especial que é capaz de impedir a quebra dos selos e, assim, impedir o retorno de Lúcifer.
Ao longo da temporada, além da já familiar caça a vários espíritos malignos, os irmãos Winchester, com a ajuda de anjos, tentam impedir que os demônios, liderados por sua líder Lilith, destruam os selos do Apocalipse. Infelizmente, nem sempre conseguem isso. Além disso, os caras rapidamente percebem que os anjos têm pouca semelhança com o que as pessoas imaginavam que eles fossem. Na verdade, os anjos são executores muito cruéis das ordens mais cruéis de cima, e entre Sam e Dean a lacuna interpessoal está aumentando constantemente, e há uma crescente desconfiança devido às habilidades demoníacas de Sam e sua cooperação com o demônio Ruby.
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